En 1848 en Italie les autrichiens occupent certaines régions. Henri Cernuschi (1821-1896), patriote italien, parvient à libérer Milan, devient député, mais il doit fuir le pays l'année d'après pour des raisons politiques. Il se réfugie en France, il fait fortune dans la finance, et décide de sa faire naturaliser. Suite au évènements de la commune, il décide de faire un tour du monde, il parcours la Chine et le Japon, achète 4 000 oeuvres qui vont constituer le coeur de sa collection. A sa mort il fera dont de sa demeure et de 5 000 pièces à la ville de Paris. Il est inhumé au cimetière du Père Lachaise à Paris.
L'hôtel est construit en 1912 à la demande du Comte Moïse de Camondo. Son fils Nissim de Camondo (1892-1917) meurt pour la France. Avec sa disparition la lignée s'éteint. Inconsolable il fit don des ses collections à la France à condition que le musée en sa mémoire porte le nom de son fils. Il est inauguré en décembre 1936 après la mort de celui-ci . Il abrite une collection exceptionnelle de mobilier et d'objets d'art du XVIIIe siècle français, dans une riche demeure grand-bourgeoise préservée dans l'état où elle était habitée au début du XXe siècle.
